2015 年8 月9 日國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》( 國發(fā)〔2015〕44 號)明確提出實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審評審批藥品注冊申請時一并審評審批。2016 年8月10 日國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA，簡稱“總局”) 發(fā)布了《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》(2016 年第134號)( 以下簡稱134 號文)，隨后發(fā)布了《總局關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第155 號)。從此我國藥用輔料的注冊從單獨審評審批( 批準(zhǔn)文號管理) 正式改革為關(guān)聯(lián)審評審批的管理模式。關(guān)聯(lián)審評審批流程圖見圖1[1]。

藥用輔料實行關(guān)聯(lián)審評審批是加強(qiáng)藥用輔料安全監(jiān)管的嚴(yán)峻形勢與簡政放權(quán)、簡化審批事項的時代要求碰撞產(chǎn)生的新的監(jiān)管形式。在對藥用輔料進(jìn)行技術(shù)審查時與相應(yīng)的藥物制劑相關(guān)聯(lián)，可以將藥物制劑與輔料作為一個整體，需要對整個藥物輸送系統(tǒng)進(jìn)行安全、有效、質(zhì)量可控的評價。新制度的實施將過去孤立、分散的藥用輔料與其關(guān)聯(lián)的制劑統(tǒng)一在一個平臺上管理，提高了對藥用輔料的技術(shù)要求，將從整體上提升我國藥品質(zhì)量，有助于實現(xiàn)我國政府“最嚴(yán)格的監(jiān)督”施政理念[2]。制劑研發(fā)和申報不再局限于輔料必須取得批準(zhǔn)文號，有助于制劑企業(yè)全球化選擇輔料、促進(jìn)制劑的研發(fā)，將對我國制劑產(chǎn)業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管產(chǎn)生積極的影響。

目前實行的關(guān)聯(lián)審評審批制度與ICH 成員國實行的輔料管理制度有所不同，對我國輔料行業(yè)和藥品研發(fā)生產(chǎn)將產(chǎn)生較大影響，在制度具體實施過程中也將面臨一些問題和挑戰(zhàn)。因此，本文將對這些問題進(jìn)行探討，并結(jié)合國外輔料監(jiān)管模式、我國輔料和制劑發(fā)展的國情以及中國藥典2015 年版的實施等方面，為我國輔料監(jiān)管提供建議和思考。

1 藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度與注冊管理制度的比較

關(guān)聯(lián)審評審批與注冊管理相比，兩者有以下不同點：①申報階段：輔料注冊管理制度下，輔料可以獨立于制劑單獨申報。通常是輔料申報在前、制劑申報在后，制劑申報時提供輔料的受理通知書或批準(zhǔn)證明文件；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，制劑申請臨床試驗或生產(chǎn)許可時提供所用輔料的相關(guān)信息，而輔料只能在相關(guān)聯(lián)的制劑的注冊申請獲得受理后才可以申報，不能獨立于制劑單獨申報，強(qiáng)調(diào)“用到再報”。②現(xiàn)場核查和注冊檢驗：輔料注冊管理制度下，無論是由CFDA 批準(zhǔn)的輔料還是由省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的輔料，均需要進(jìn)行現(xiàn)場核查和注冊檢驗；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，強(qiáng)調(diào)風(fēng)險管理：高風(fēng)險的輔料需要現(xiàn)場核查和注冊檢驗，非高風(fēng)險輔料要求提供連續(xù)生產(chǎn)的3 批產(chǎn)品的檢驗報告書，CFDA 藥品審評中心( 簡稱“藥審中心”) 在技術(shù)審評期間可基于風(fēng)險評估要求開展現(xiàn)場核查。③審評階段：輔料注冊管理制度下，強(qiáng)調(diào)單獨審評，不與制劑的注冊相關(guān)聯(lián)；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，強(qiáng)調(diào)輔料的審評審批與藥品注冊相關(guān)聯(lián)，在審評時將輔料和藥品作為一個整體進(jìn)行技術(shù)評價。④審批階段：輔料注冊管理制度下，強(qiáng)調(diào)單獨審批，批準(zhǔn)后給予輔料批準(zhǔn)文號，與制劑的注冊無關(guān)；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，輔料批準(zhǔn)與否依賴于制劑，只有相關(guān)的制劑的生產(chǎn)申請獲得批準(zhǔn)后輔料才給予核準(zhǔn)編號。⑤注冊管理級別：輔料注冊管理制度下，新藥用輔料、進(jìn)口藥用輔料由總局批準(zhǔn)注冊，已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料由省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)注冊；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，均由藥審中心關(guān)聯(lián)制劑進(jìn)行技術(shù)審評。

注冊管理與關(guān)聯(lián)審評審批相比，前者強(qiáng)調(diào)“獨立申報、單獨審評審批”，而后者強(qiáng)調(diào)“用到再報、關(guān)聯(lián)審評審批”。除此之外，兩者的本質(zhì)基本相同，即均要求進(jìn)行技術(shù)審評和審批。對比表見表1。

2 我國藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度與ICH 成員國輔料管理制度的對比

2.1 美國

美國輔料實行藥物主文件(drug master file，簡稱DMF) 管理，DMF 分為5 類， 其中第Ⅳ 類為藥用輔料、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料[3]。美國法律并不強(qiáng)制要求必須提交DMF 文件，提交與否完全由輔料持有人自行決定。FDA 不會獨立地審評DMF，也不會批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)DMF[ 4]。FDA 實行DMF 的目的有兩個：一是為DMF 持有人保密，例如生產(chǎn)工藝；二是允許FDA審評人員在審評藥品的IND、NDA/ANDA 申請、上市后的補(bǔ)充申請時查閱DMF 資料以支持該藥品相關(guān)申請[3,5—6]。

DMF 提交之后FDA 進(jìn)行形式審查( 2 ～ 3周)， 審查合格時FDA 會向持有人發(fā)出確認(rèn)函(acknowledgement letter)，告知DMF 號，此時該DMF 為“active( 激活)”狀態(tài)；若形式審查不合格，F(xiàn)DA 會告知缺陷[3]。

2.2 歐盟

與美國FDA 的管理方式不同，歐盟原料藥實行active substance master file(ASMF)( 原來叫European drug master file，EDMF)[7]，對輔料并未實行DMF 管理制度。對于歐洲藥典已收錄的輔料，申請人可向歐洲藥品質(zhì)量管理局(European Directorate for Quality Medicines，EDQM) 遞交資料申請歐洲藥典適用性證書(certificate of suitability，CEP)，獲得批準(zhǔn)的品種可以在數(shù)據(jù)庫中查詢[ 8]。對于新藥用輔料或歐洲藥典之外的輔料，歐盟沒有單獨的審批途徑，而是將輔料作為制劑的一部分，與制劑的上市申請(marketing authorisation，MA) 一并提交、審評。制劑上市許可申請材料中關(guān)于輔料的具體要求見EMA 的指南《藥品注冊上市許可申請材料中對輔料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product)。對于新輔料，所要求提交的技術(shù)資料同原料藥[9]。

2.3 日本

日本藥用原輔料主文件制度(master file system，MF) 始于2005 年4 月日本《藥事法》的修訂[ 10]，MF 的類型包括原料藥、中間體、醫(yī)藥產(chǎn)品材料、新輔料和新的預(yù)混輔料、醫(yī)療器械材料以及容器/ 包裝材料。與美國的DMF 制度基本相同，在日本MF 也不是強(qiáng)制要求的。提交MF 后形式審查滿足要求即可給予MF 登記證，只有用到該MF 的制劑的申請進(jìn)行審查時才會啟動對該MF 的審查，因此具有MF 登記號并不表示日本藥品與醫(yī)療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 已對該文件進(jìn)行了技術(shù)審查，MF登記證也并不是意味著被批準(zhǔn)。日本的MF 資料分為公開部分和保密部分[11]。

2.4 我國輔料關(guān)聯(lián)審評審批與ICH成員國輔料管理制度的區(qū)別

我國實行的關(guān)聯(lián)審評審批與ICH 成員國，尤其是美國和日本的DMF/MF 制度相比最大的區(qū)別主要有以下幾點：①我國關(guān)聯(lián)審評審批是強(qiáng)制的。②我國輔料的申請依賴于制劑的申請。③我國輔料會在制劑獲得批準(zhǔn)后獲得核準(zhǔn)編號( 類似于之前的批準(zhǔn)文號)。④我國輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度適用于所有輔料，未將新輔料與已上市制劑中使用或中國藥典收載的輔料進(jìn)行區(qū)別對待。對比表見表2。

3 我國實行輔料關(guān)聯(lián)審評審批面臨的挑戰(zhàn)

3.1 可能會影響國產(chǎn)輔料企業(yè)的積極性和配合度

134 號文件強(qiáng)調(diào)“用到再報”，對于制劑企業(yè)來說，可選擇使用的輔料的余地更大，有利于制劑的研發(fā)生產(chǎn)。但要求制劑的臨床申請或生產(chǎn)申請的申報在前，獲得受理后所關(guān)聯(lián)的輔料才能申報，輔料企業(yè)不能單獨申報，沒有了自主性，可能會影響輔料企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)積極性。且新的《藥用輔料申報資料要求( 試行)》對輔料的技術(shù)要求更為嚴(yán)格，可能會出現(xiàn)部分輔料企業(yè)難以達(dá)到新的輔料申報資料要求，存在藥審中心技術(shù)審評通不過的風(fēng)險，輔料企業(yè)可能趨于保守，只保留已上市制劑的客戶，而不愿與新申報臨床或新申報生產(chǎn)的制劑客戶合作，這樣將不利于藥品的研發(fā)和輔料行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。尤其是申報臨床試驗的新藥，因輔料用量很少，在若干年制劑批準(zhǔn)上市后才能大宗采購輔料，輔料企業(yè)可能會更不重視和配合制劑企業(yè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評審批。

3.2 可能會影響進(jìn)口輔料企業(yè)的積極性和配合度

134 號文對已上市/ 未上市制劑和國產(chǎn)/ 進(jìn)口制劑的要求不同：①對于已上市制劑，無論所用輔料的批準(zhǔn)證明文件是否到期都可以繼續(xù)使用；對于未上市制劑的臨床試驗或生產(chǎn)申請，則需要所用到的輔料在批準(zhǔn)證明文件到期后或自2018 年1 月1日起提交申報資料，以便與相關(guān)聯(lián)的制劑關(guān)聯(lián)審評審批。②國產(chǎn)制劑所用的輔料需要進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評審批；進(jìn)口制劑所用的輔料不需要進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評審批，僅隨制劑報送輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告即可。

3.3 未明確輔料變更相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，不利于輔料持續(xù)提高質(zhì)量

在實際情況中，輔料發(fā)生了工藝、質(zhì)量變更等往往不會通知制劑企業(yè)，制劑企業(yè)難以評估輔料變更對制劑的影響。盡管134 號文提到了藥品注冊申請人應(yīng)及時掌握輔料的變更情況，并對變更帶來的影響進(jìn)行研究和評估，但未明確輔料變更的具體申報流程和技術(shù)要求?，F(xiàn)在輔料企業(yè)無法申報變更的補(bǔ)充申請，不利于變更的實施。134 號文也未明確輔料報送相關(guān)資料后，藥審中心如何啟動對變更資料的審評，例如是否必須在相關(guān)聯(lián)的制劑的補(bǔ)充申請?zhí)峤缓蟛拍苁芾砗蛯徳u輔料的補(bǔ)充資料等。

4 關(guān)于完善我國輔料管理的建議

正如孫會敏等提出的“藥品出現(xiàn)問題的影響是一個點，輔料問題出現(xiàn)的影響是一個面”[12]，藥用輔料的質(zhì)量問題往往會引起整個藥品行業(yè)的系統(tǒng)性風(fēng)險，其質(zhì)量關(guān)系到所有藥品的安全性，因此必須高度重視輔料的科學(xué)監(jiān)管，同時，在科學(xué)監(jiān)管中要注重結(jié)合我國國情以及輔料行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展的需要，完善相關(guān)監(jiān)管措施。

4.1 建議從保護(hù)輔料企業(yè)的積極性角度出發(fā)，允許輔料企業(yè)自行提交申請資料

縱觀美國、歐盟、日本的輔料管理，均是輔料企業(yè)隨時可以提交DMF/MF 或CEP 認(rèn)證，不受制劑申報與否的約束。因此，為保護(hù)輔料企業(yè)的積極性，建議我國允許輔料企業(yè)自行提交申請資料進(jìn)行備案，做到“隨時申報、用時再審”，而不是“用到再報，報了再審”。為了鼓勵藥品研發(fā)，建議制劑在申報臨床時無需關(guān)聯(lián)輔料，在申請上市許可時才要求相應(yīng)輔料關(guān)聯(lián)審評審批。

4.2 增加我國藥典收載的輔料品種數(shù)量、允許根據(jù)特定制劑的需求對輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整、推行中國藥典適用性證書

從收載輔料的個數(shù)看，中國藥典2015 年版收載的輔料個數(shù)為270 個，已經(jīng)超過日本藥典第16版(133 個)，基本與歐洲藥典8.5 版(277 個) 持平，但與美國藥典38 版(516 個) 還有一定的差距[13]。建議進(jìn)一步增加我國藥典收載的輔料品種數(shù)量。

4.3 建立輔料相關(guān)信息數(shù)據(jù)庫，便于制劑企業(yè)獲得相關(guān)信息選擇輔料

首先建議對總局批準(zhǔn)的和省局批準(zhǔn)的已有批準(zhǔn)文號的輔料進(jìn)行摸底，建立已有批準(zhǔn)文號輔料信息查詢系統(tǒng)，涵蓋信息包括輔料名稱、型號、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、有效期等信息，方便制劑企業(yè)選擇輔料供應(yīng)商。今后這個數(shù)據(jù)庫可以與輔料核準(zhǔn)編號的數(shù)據(jù)庫合并。其次建議總局對已批準(zhǔn)的國產(chǎn)和進(jìn)口藥品中所用輔料的信息進(jìn)行摸底，參考FDA 的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(inactive ingredient database，IID) 的形式[14]，建立中國的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，涵蓋信息包括輔料名稱、批準(zhǔn)的給藥途徑及最大用量等信息，既為藥物研發(fā)提供指導(dǎo)，又方便監(jiān)管部門對在安全用量范圍內(nèi)的注冊申請進(jìn)行有依據(jù)地受理和審批。

4.4 盡快出臺輔料變更的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求

建議盡快出臺輔料來源、處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等變更的法規(guī)和技術(shù)要求，簡化輔料變更相關(guān)流程。建議結(jié)合關(guān)聯(lián)審評審批管理的特點，根據(jù)輔料變更的程度，分別采用下列表3 的形式管理。對于Ⅰ類和Ⅱ類變更，允許企業(yè)在完成充分研究后可直接實施變更并銷售，一方面避免了浪費，另一方面也會極大提高企業(yè)進(jìn)行改良的積極性，進(jìn)而持續(xù)提高輔料質(zhì)量和藥品質(zhì)量。

4.5 建議修訂《藥品管理法》時單獨設(shè)立輔料章節(jié)，并出臺輔料質(zhì)量協(xié)議指南

輔料作為藥品的重要組成部分之一，輔料的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，建議在修訂《藥品管理法》時，單獨設(shè)立輔料章節(jié)，要求輔料生產(chǎn)企業(yè)自輔料獲得核準(zhǔn)編號后，按照申報的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并要求輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，輔料企業(yè)應(yīng)主動開展相應(yīng)的評估，及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門報送相關(guān)資料。

4.6 建議輔料監(jiān)管引入第三方審計機(jī)構(gòu)，CFDA 加強(qiáng)對審計公司的監(jiān)管

134 號文明確規(guī)定了輔料生產(chǎn)企業(yè)對其產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，并應(yīng)配合制劑生產(chǎn)企業(yè)開展供應(yīng)商審計，而制劑企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對輔料供應(yīng)商的審計。但實際操作中存在較大問題：一方面，一家制劑企業(yè)有多個制劑品種，每個制劑品種涉及多種輔料，如果要對所有輔料供應(yīng)商進(jìn)行審計，工作量巨大；另一方面，一家輔料企業(yè)有多個輔料品種，每個輔料有多家制劑企業(yè)客戶，如果每家制劑企業(yè)都來審計，也會影響輔料企業(yè)日常工作，使輔料企業(yè)無暇應(yīng)對。因此，一方面制劑企業(yè)加強(qiáng)供應(yīng)商審計能力建設(shè)，另一方面迫切需要獨立于輔料企業(yè)和制劑企業(yè)的第三方審計機(jī)構(gòu)完成輔料供應(yīng)商的審計工作。建議輔料監(jiān)管引入第三方審計機(jī)構(gòu)，CFDA 加強(qiáng)對第三方審計機(jī)構(gòu)的監(jiān)管，建立誠信制度。

4.7 建議國家出臺鼓勵輔料行業(yè)健康發(fā)展的措施

《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見( 國辦發(fā)〔2016〕11 號)》提出了“發(fā)展技術(shù)精、質(zhì)量高的醫(yī)藥中間體、輔料、包材等配套產(chǎn)品，形成大中小企業(yè)分工協(xié)作、互利共贏的產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)”[ 15]，《國家藥品安全“十三五”規(guī)劃》明確提出了“提高藥用輔料整體水平，擴(kuò)大品種覆蓋面”、“修訂藥用輔料的安全性評價指導(dǎo)原則”、“修訂藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)200 個”等與輔料相關(guān)的規(guī)劃要求[ 16]，均是為了進(jìn)一步提高輔料質(zhì)量，鼓勵輔料行業(yè)健康發(fā)展。因此，建議利用仿制藥一致性評價對輔料要求和輔料關(guān)聯(lián)審評審批的契機(jī)，如從稅收、政府資助等角度出臺鼓勵企業(yè)對輔料進(jìn)行持續(xù)研發(fā)和升級的相關(guān)措施，切實提高我國輔料質(zhì)量，促進(jìn)輔料行業(yè)健康發(fā)展。

5 結(jié)語

輔料的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，輔料的監(jiān)管是藥品監(jiān)管的重要內(nèi)容，輔料監(jiān)管政策的改革不僅影響輔料研發(fā)生產(chǎn)和輔料行業(yè)的發(fā)展，更影響制劑研發(fā)生產(chǎn)和制劑行業(yè)的發(fā)展。輔料審評審批改革剛剛落地，希望業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同努力，進(jìn)一步提升輔料質(zhì)量、完善監(jiān)管措施，形成有利于輔料和制劑行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展的完善的監(jiān)管制度。